تقریباً 25 درصد افراد دارای واریانت در  ژن APOE4 هستند و در آن ها احتمال ابتلا به بیماری آلزایمر بالاتر از حد متوسط ​​است. اما در حالی که یافته های دانشمندان نشان می دهد که APOE4 منجر به تغییراتی در مغز می‌شود که می‌تواند به زوال عقل کمک کند، مکانیسم دقیق این اثر نامشخص است.

اکنون، دانشمندان مؤسسه گلادستون کشف کرده‌اند که نورون‌های تولیدکننده APOE4، یک مولکول سیگنال‌دهنده ایمنی به نام HMGB1 را با سرعت بسیار بالاتری نسبت به نورون‌هایی که سایر انواع APOE را تولید می‌کنند، آزاد می‌کنند. پس از آزاد شدن، HMGB1 سلول های ایمنی مغز به نام میکروگلیا را فعال می کند، که سپس باعث التهاب و تخریب نورون ها می شود.

همانطور که در مطالعه آنها که اخیراً در Cell Reports منتشر شده است، توضیح داده شد، زمانی که محققان انتشار HMGB1 را با مخلوطی از دو داروی آزمایشی مسدود کردند، مدل‌های موش تولید کننده APOE4 و سایر عوامل زوال عقل، فعال‌سازی میکروگلیال و تخریب عصبی بسیار کمتری را در مغز نشان دادند.

طبق گفته های این محققان هدف قرار دادن این مسیر منجر به محافظت قوی در برابر تخریب عصبی ناشی از APOE4 می شود که به پاسخگویی به سوالات طولانی مدت در زمینه نقش التهاب عصبی ناشی از APOE4 در آلزایمر کمک می کند و همچنین به راه های جدید برای درمان این بیماری اشاره می کند.

هوآنگ می‌گوید، ممکن است ابتدا نورون‌ها تحلیل بروند و باعث فعال شدن میکروگلیا شود و یا ممکن است ابتدا میکروگلیا فعال شود و سپس تخریب عصبی را تحریک کند. APOE4 یکی از سه نسخه ژن APOE است. افرادی که دارای یک کپی از ژن APOE4 (تقریبا یک چهارم بسیاری از جمعیت ها) هستند، 3.5 برابر بیشتر از افرادی که نسخه رایج APOE3 دارند، در معرض ابتلا به آلزایمر هستند. افرادی که دو نسخه از APOE4 دارند (حدود 3 درصد از جمعیت) در معرض خطر 12 برابری قرار دارند.

در آزمایش‌های اولیه، دانشمندان به دنبال یافتن محل قرارگیری مولکول HMGB1 در سلول‌های عصبی مغز مدل‌های موش آلزایمر حامل انواع APOE3 یا APOE4 بودند.

در نهایت، دانشمندان تأثیر دو داروی آزمایشی را که آزادسازی HMGB1 را مسدود می‌کنند، مورد مطالعه قرار دادند. آنها نشان دادند که مخلوطی از هر دو دارو باعث کاهش فعال شدن میکروگلیا و ایجاد تخریب عصبی در مدل‌های موش مرتبط با زوال عقل می‌شود که APOE4 تولید می‌کنند. هوانگ می‌گوید: « وقتی خروج HMGB1 از نورون‌ها را مسدود می‌کنید، از این موش‌ها در برابر بسیاری از جنبه‌های مختلف آسیب‌شناسی بیماری آلزایمر محافظت می‌کنید.»

APOE4 همچنین تأثیرات دیگری بر نورون ها دارد، اما بر اساس یافته های آنها، محققان فرض می کنند که بدون فعال شدن میکروگلیا، این اثرات دیگر برای کمک به تخریب عصبی کافی نیستند. بنابراین، هوانگ و تیم او بر این باورند که داروهایی که HMGB1 را هدف قرار می دهند، در نهایت می توانند برای پیشگیری یا درمان بیماری آلزایمر مرتبط با APOE4 استفاده شوند.

هوانگ می‌گوید: «این مولکول‌های کوچک قبلاً در آزمایش‌های بالینی برای بیماری‌های دیگر قرار گرفته‌اند و بنابراین می‌توانند به سرعت به آزمایش‌های بیماری آلزایمر بروند.» اما ما همچنین به تحقیقات خود ادامه می دهیم و راه های دیگری از جمله داروهای جدید را که می تواند HMGB1، آزاد شدن آن از نورون ها و تاثیر آن بر میکروگلیا را هدف قرار دهد، ادامه می دهیم.

 Nicole Koutsodendris et al, APOE4-promoted gliosis and degeneration in tauopathy are ameliorated by pharmacological inhibition of HMGB1 release, Cell Reports (2023). DOI: 10.1016/j.celrep.2023.113252