محققان دانشگاه کالیفرنیا سانفرانسیسکو دارویی را طراحی کرده اند که می تواند به سرطان پانکراس که تقریباً همیشه کشنده است، کمک کند.

این مولکول جدید برای همیشه یک جهش ایجاد کننده سرطان به نام K-Ras G12D را اصلاح می کند که مسئول تقریبا نیمی از تمام موارد سرطان لوزالمعده است و در برخی از اشکال سرطان ریه، سینه و روده بزرگ ظاهر می شود. سرطان پانکراس نسبت به سایر سرطان ها شیوع کمتری دارد، اما فقدان گزینه های درمانی آن را کشنده تر می کند و سالانه جان بیش از ۵۰ هزار نفر را در ایالات متحده می گیرد. دکتر شوکات، پروفسور دپارتمان فارماکولوژی سلولی و مولکولی که رهبری این کار را بر عهده داشت، گفت: «ما ده سال کار کرده‌ایم تا درمان‌های سرطان لوزالمعده را با درمان‌های سایر سرطان‌ها سریع کنیم.» این پیشرفت اولین موردی است که G12D را هدف قرار داد و به ما جای پای محکمی برای مبارزه با این جهش ویرانگر می‌دهد. این یافته ها در Nature Chemical Biology آمده است. شوکات و همکارانش در سال ۲۰۱۳ اولین داروهای سرطان را برای متوقف کردن جهش متفاوت K-Ras  به نام  G12C توسعه دادند. از آن زمان، دو روش درمانی برای استفاده در سرطان ریه و سینه تایید شده است، اما موجب پیشرفت برای درمان سرطان لوزالمعده نشد. جهش های K-Ras در سرطان لوزالمعده بسیار شایع است و 90 درصد موارد را توضیح می دهد. حدود نیمی از این جهش‌ها G12D هستند که با اکثر جهش‌های K-Ras دیگر با یک جایگزینی اسید آمینه متفاوت است. این تفاوت جزئی بین پروتئین‌های سالم و سرطان‌زا، که در آن گلیسین (G) به آسپارتات (D) تبدیل می‌شود، چالشی بزرگ برای شیمیدانان ایجاد کرد. شوکات گفت: «مولکول‌های بسیار کمی وجود دارند که می‌توانند تفاوت بین آسپارتات سرطان‌زا و گلیسین را حس کنند. برای ایجاد درمان‌های خوب، ما به داروهایی نیاز داریم که فقط روی سلول‌های تومور اثر بگذارند، بدون اینکه سلول‌های سالم را تحت تأثیر قرار دهند.»

تیم شوکات مولکولی را تصور کردند که در یک قسمتی از پروتئین K-Ras قرار می گیرد و سپس به طور محکم و غیرقابل برگشت به آسپارتات سرکش متصل می شود. انفجار تحقیقاتی که پس از کشف شوکات در سال 2013 انجام شد، آنها را قادر ساخت تا الگویی برای مواد شیمیایی ایجاد کنند که به طور قابل اعتمادی به آن گوشه از پروتئین راه پیدا کند.

در نهایت، آنها یک مولکول برنده پیدا کردند. در گوشه مناسب K-Ras قرار گرفت و به شکل جدیدی خم شد که به شدت با آسپارتات واکنش نشان داد. این مولکول مانع رشد تومور از G12D در رده های سلولی سرطانی و همچنین مدل حیوانی سرطان انسان می شود. و هرگز به پروتئین های سالم حمله نکرد. اکنون دانشمندان در حال بهینه سازی این مولکول هستند تا به اندازه کافی بادوام برای مبارزه با سرطان در بدن انسان باشد. شوکات گفت با کشش به دست آمده از این مطالعه، درمان های جدید برای سرطان لوزالمعده می توانند در عرض دو تا سه سال وارد آزمایشات بالینی شوند. مارگارت تمپرو، مدیر مرکز لوزالمعده UCSF گفت: “ما از سایر درمان های هدفمند چیزهای زیادی یاد گرفته ایم و می دانیم که چگونه اکتشافاتی مانند این ها را به سرعت برای کلینیک ترجمه کنیم.” یک داروی موثر که K-RAS G12D را هدف قرار می دهد می تواند برای بیماران مبتلا به سرطان پانکراس متحول کننده باشد.

More information: Qinheng Zheng et al, Strain-release alkylation of Asp12 enables mutant selective targeting of K-Ras-G12D, Nature Chemical Biology (2024). DOI: 10.1038/s41589-024-01565-w

https://medicalxpress.com/news/2024-03-smart-molecule-mutation-pancreatic-cancer.html