پژوهشگران مرکز سرطان MD Anderson در مطالعه‌ای جدید، سازوکار مولکولی یکی از تغییرات ژنتیکی مهم در گلیوما، نوعی سرطان مغز، را بررسی کرده‌اند. نتایج این مطالعه نشان می‌دهد که از دست رفتن عملکرد ژن ATRX تنها باعث ایجاد یک تغییر ساده در DNA نمی‌شود؛ بلکه می‌تواند نحوه تاخوردگی و سازمان‌دهی سه‌بعدی DNA در هسته سلول را تغییر دهد و در نتیجه، مجموعه‌ای از برنامه‌های ژنتیکی مرتبط با رشد و پیشرفت تومور را فعال کند.

ژن ATRX پروتئینی را تولید می‌کند که در سازمان‌دهی DNA و تنظیم وضعیت کروماتین نقش دارد. کروماتین ساختاری متشکل از DNA، RNA و پروتئین‌هاست که DNA را درون هسته سلول بسته‌بندی می‌کند و در قالب کروموزوم‌ها سازمان می‌دهد. اهمیت کروماتین تنها به فشرده‌کردن DNA محدود نمی‌شود. نحوه بسته‌بندی DNA تعیین می‌کند کدام بخش‌های ژنوم برای ماشین‌های سلولی قابل دسترس باشند و کدام ژن‌ها فعال یا خاموش باقی بمانند. به همین دلیل، تغییر در ساختار کروماتین می‌تواند بدون آنکه تمام توالی DNA تغییر کند، الگوی بیان تعداد زیادی از ژن‌ها را دگرگون کند.

ATRX در برخی انواع گلیوما دچار جهش یا از دست رفتن عملکرد می‌شود. پیش از این مشخص بود که این تغییرات با ایجاد و پیشرفت تومور ارتباط دارند، اما سازوکار دقیق این ارتباط به‌طور کامل شناخته نشده بود. پژوهش جدید بخشی از این مکانیسم را روشن کرده است. یکی از مهم‌ترین یافته‌های پژوهش این است که سلول‌های فاقد ATRX الگوی تاخوردگی DNA خود را تغییر می‌دهند و تماس‌های جدیدی میان بخش‌های مختلف کروماتین ایجاد می‌کنند.

DNA در هسته سلول یک رشته خطی ساده نیست. این مولکول به شکل پیچیده‌ای تا می‌خورد و بخش‌هایی از آن که ممکن است روی توالی DNA فاصله زیادی از یکدیگر داشته باشند، در فضای سه‌بعدی هسته به یکدیگر نزدیک می‌شوند. این تماس‌ها اهمیت عملکردی دارند، زیرا می‌توانند یک ناحیه تنظیم‌کننده DNA مانند یک enhancer را به ژنی نزدیک کنند و باعث افزایش فعالیت آن شوند. بنابراین، تغییر در شکل سه‌بعدی ژنوم می‌تواند برنامه‌ای کاملاً جدید از فعالیت ژن‌ها را در سلول ایجاد کند.

پژوهشگران با بررسی وضعیت کروماتین و تعاملات ژنومی نشان دادند که حذف ATRX باعث بازآرایی معماری کروماتین می‌شود و این بازآرایی با تغییر فعالیت ژن‌های مرتبط با رشد و تکوین عصبی همراه است.

یکی از مسیرهایی که پس از از دست رفتن ATRX تحت تأثیر قرار می‌گیرد، مسیر مرتبط با WNT5A است.

WNT5A یکی از مولکول‌های خانواده WNT است که در فرایندهای مختلف زیستی از جمله حرکت سلولی و تشکیل سلول‌های عصبی نقش دارد. در سلول‌های گلیوما، فعال شدن نابجای این مسیر می‌تواند با افزایش توانایی حرکت سلول‌های توموری ارتباط داشته باشد.

در این پژوهش، مهار WNT5A توانست حرکت سلول‌های سرطانی را در آزمایش‌های in vitro کاهش دهد. این نتیجه نشان می‌دهد که تغییر ایجادشده در معماری کروماتین پس از حذف ATRX می‌تواند به فعال شدن مسیری منجر شود که مستقیماً با ویژگی‌های تهاجمی سلول سرطانی ارتباط دارد.

ژن دیگری که در این مطالعه مورد توجه قرار گرفت SLITRK6 است. این ژن با فرایندهای مربوط به مهاجرت سلولی ارتباط دارد و در برخی مطالعات پیشین نیز با تومورهای بدخیم مغزی مرتبط شده بود.

محققان دریافتند که تغییرات ناشی از فقدان ATRX می‌تواند بیان این ژن را تحت تأثیر قرار دهد. همچنین، مهار SLITRK6 در مدل‌های آزمایشگاهی باعث کاهش حرکت سلول‌های سرطانی شد. این یافته اهمیت دارد، زیرا توانایی سلول‌های گلیوما برای حرکت در بافت مغز یکی از عواملی است که درمان این تومورها را دشوار می‌کند. سلول‌های توموری می‌توانند از محل اصلی تومور در بافت اطراف مغز منتشر شوند و همین ویژگی، حذف کامل تومور را دشوارتر می‌کند.

یکی از مهم‌ترین بخش‌های این مطالعه مربوط به خانواده ژن‌های HOXA است. ژن‌های HOXA در دوران رشد جنینی نقش مهمی در تعیین الگوهای مکانی و زمانی رشد سلول‌ها و بافت‌ها دارند. این ژن‌ها به سلول کمک می‌کنند مشخص کند در چه زمان و در چه موقعیتی از بدن چه برنامه ژنتیکی را اجرا کند.

پژوهشگران دریافتند که از دست رفتن ATRX می‌تواند تنظیم این ژن‌ها را مختل کند. به بیان دیگر، سلول سرطانی ممکن است بخشی از برنامه‌های ژنتیکی مربوط به رشد و تکوین اولیه مغز را دوباره فعال کند.

این مسئله از نظر زیست‌شناسی سرطان اهمیت زیادی دارد، زیرا سلول‌های سرطانی اغلب با فعال‌کردن مجدد برنامه‌هایی که در دوران رشد طبیعی بدن مورد استفاده قرار می‌گرفتند، ویژگی‌هایی مانند رشد سریع، انعطاف‌پذیری و مهاجرت را به دست می‌آورند.

پژوهشگران برای بررسی این موضوع، مسیرهای پایین‌دستی ATRX را در مدل‌های آزمایشگاهی و حیوانی هدف قرار دادند. نتایج نشان داد که مهار مسیرهای مرتبط با HOXA می‌تواند اثر قابل توجهی بر سلول‌های گلیومای دارای نقص ATRX داشته باشد. پژوهشگران از پپتیدی به نام HXR9 برای مختل‌کردن سیگنال‌دهی مرتبط با HOXA استفاده کردند. این مداخله در مدل‌های پیش‌بالینی باعث افزایش مرگ سلول‌های سرطانی، کاهش رشد تومور و افزایش بقای حیوانات شد.

این یافته می‌تواند یک هدف درمانی بالقوه برای گلیومای دارای جهش ATRX باشد، اما هنوز نمی‌توان آن را درمان تأییدشده برای بیماران دانست. نتایج به دست آمده در مدل‌های پیش‌بالینی باید در مطالعات بیشتر و سپس در صورت موفقیت، در کارآزمایی‌های بالینی انسانی بررسی شوند.

این یافته یک نگاه جدید به زیست‌شناسی گلیوما ارائه می‌کند؛ نگاهی که در آن ژنوم نه تنها به عنوان یک توالی DNA، بلکه به عنوان یک ساختار سه‌بعدی و پویا مورد مطالعه قرار می‌گیرد.

با وجود این، هنوز برای تعیین اثربخشی و ایمنی این رویکردها در انسان به تحقیقات بیشتری نیاز است. با این حال، نتایج مطالعه نشان می‌دهد که در آینده، درمان سرطان ممکن است علاوه بر جهش‌های ژنتیکی، بر اساس نحوه سازمان‌دهی سه‌بعدی ژنوم و تغییرات اپی‌ژنتیکی هر تومور نیز طراحی شود.

Reference:

1.https://medicalxpress.com/news/2026-07-common-brain-cancer-mutation-dna.html?utm_source=chatgpt.com

2. Prit Benny Malgulwar et al, ATRX inactivation disrupts global chromatin state and topology to dysregulate neurodevelopmental pathways in glioma pathogenesis, Nucleic Acids Research (2026). DOI: 10.1093/nar/gkag644