محققان کلاس جدیدی از سلولهایCAR-T را توسعه دادند که قادرند محرکهای سرطانیای را که قبلاً غیرقابل هدفگیری بودند، مورد هدف قرار دهند.
محققان برای درمان سرطانهای جامد تهاجمی، درمان جدیدی ایجاد کردهاند که پروتئینهای درون سلولهای سرطانی را که برای رشد و بقای تومور ضروری هستند، مورد هدف قرار میدهد. این در حالیست که قبلاً دسترسی به این پروتئینها غیرممکن بود. محققان توانستهاند پپتیدهایی را شناسایی کنند که روی سطح سلولهای تومور ارائه میشوند و میتوان آنها را با گیرندههای آنتی ژن کایمریکpeptid_centric یا PC-CARs مورد هدف قرار داد.PC-CARs یک کلاس جدید از سلولهایT مهندسی شده هستند که پاسخ ایمنی را برای از بین بردن تومورها تحریک میکنند.
توسعه ایمونوتراپی سرطان مبتنی بر سلولهایCAR، پیشرفتهایی را در درمان سرطان خون نشان داد. اما این رویکرد هنوز پیشرفت قابل توجهی در برابر تومورهای جامد، به دلیل فقدان اهداف خاص توموری، نداشته است. زیرادر این سرطانها، بیشتر پروتئینهای مسئول رشد و بقای تومور در هستهی سلولهای تومور هستند نه در سطح سلول. در عوض قطعاتی از این پروتئینها ممکن است از طریق ارائه پپتیدها درMHC روی سطح سلول تومور نشان داده شوند.
نوروبلاستوما یک سرطان تهاجمی در اطفال است که تا به حال با شیمی درمانی، جراحی و پرتودرمانی، درمان شده است. اما مشکل اصلی عود بیماری با شکلی مقاوم به شیمی درمانی است. محققان این فرضیه را مطرح کردند که برخی از پپتیدهای ارائه شده بر روی سطح سلولهای تومور نوروبلاستوما، از پروتئینهایی نشأت میگیرند که برای رشد و بقای تومور ضروری هستند و میتوانند باCARs مورد هدف قرار گیرند. چالش این موضوع، تمایز پپتیدهای خاص تومور از پپتیدهای مشابه در بافتهای طبیعی برای جلوگیری از سمیّت کشنده بود. برای انجام این کار، محققان مولکولهایMHCرا از سلولهای نوروبلاستوما جدا کرده و نوع و فراوانی پپتیدها را مشخص کردند. سپس نیز از مجموعه دادههای ژنومی بزرگی که آزمایشگاه ماریس، برای تعیین اینکه کدام پپتیدها منحصر به نوروبلاستوما هستند و توسط بافتهای طبیعی بیان نمیشوند، استفاده کردند. در نهایت آنها پپتیدهایی را که از ژنهای ضروری برای تومور مشتق شده بودند و دارای ویژگیهای مورد نیاز برای درگیر شدن با سیستم ایمنی بودند، در اولویت قرار دادند.
با استفاده از این روش multi-omics، محققان یک پپتید نوروبلاستوما را که از PHOX2Bمشتق میشد، یافتند. مانع اصلی بعدی ایجاد یک PC-CARبود که به طور خاص فقط پپتیدی را تشخیص دهد که تنها 2 تا 3 درصد از کمپلکس پپتید-MHCرا تشکیل میدهد. با همکاری شرکت Myrio Therapeutics، محققان یک PC-CARبه منظور هدف قرار دادن این پپتید توسعه دادند. PC-CARsروی موشها آزمایش شد و درمان انجام شده، منجر به حذف کامل و هدفمند تومورهای نوروبلاستوما گشت. این تحقیق به ما اجازه میدهد تا به دنبال محرکهای اصلی سرطانی باشیم که در گذشته “غیرقابل هدف گیری” در نظر گرفته میشدند.
