درمان با سلول های T گیرنده آنتی ژن کایمریک (CAR) موفقیت بی سابقه ای در درمان بدخیمی های پیشرفته هماتولوژیک نشان داده است. برای سالیان متمادی، جراحی، شیمی درمانی و پرتودرمانی روش های اصلی درمان سرطان بوده اند.
پیشرفت های هیجان انگیز با سلول های CD19-CAR T برای درمان برخی از کودکان و بیماران بزرگسال مبتلا به لوسمی لنفوبلاستیک حاد سلول B، توسط سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) تایید شده است. علیرغم پیشرفت در درمان سرطان های خون با سلول های CAR T، درمان تومورهای جامد با این روش تا حدی به دلایلی که در ادامه توضیح داده می شود چالش برانگیز بوده است، مانند بیان آنتی ژن های ناهمگن توموری، وجود ترکیبات سرکوب کننده ایمنی در ریز محیط اطراف تومور (TME) که منجر به اپوپتوز سلول های CAR T می شود و همینطور نفوذ ناکافی به محل تومور. برای مثال TGF-β از ریز محیط تومور به عنوان عاملی برای سوق دادن سلول های CAR T به سمت آپوپتوز شناخته شده است.
اصلاح ژنتیکی مسیرهای سیگنالینگ سایتوکین/کموکین یک روش جذاب برای افزایش کارآیی درمان با سلول های CAR T برای تومورهای جامد است. پیش بینی می شود که نسل های جدید سلول های CAR T با اصلاح ژن سایتوکین/کیموکین می توانند به طور موثری سیستم ایمنی را به نحوی درگیر کنند تا ایمنی کلی ضد تومور را افزایش داده و از عود تومور جلوگیری کنند. با این حال، سندروم آزاد سازی سایتوکین (CRS )و* ICANS نگرانی های اصلی ایمنی هستند زیرا CRS و ICANS به طور بالقوه می توانند اثرات جانبی منفی داشته باشند.
اگرچه تجویز سیستمیک یا موضعی سایتوکاین ها در ترکیب با سلول های CAR T اثر ضد توموری این سلول ها را بهبود بخشیده است، اما برخی از عوارض جانبی آن ها، به عنوان مانع مهمی برای کاربرد سیستمیک سایتوکین ها شناخته می شود.
استراتژی های مختلفی برای دستکاری ژنتیکی سلول های CAR T وجود دارد تا عملکرد کلی این سلول های مهندسی شده را در برابر انواع مختلف تومورها افزایش دهد.
استراتژی های جدید برای افزایش کارایی سلول های CAR T در برابر انواع مختلف تومورها با استفاده از دستکاری ژنتیکی سایتوکین ها/کموکین ها و گیرنده های آن ها را می توان در چند دسته خلاصه کرد:
( ۱)تلفیق سایتوکین ها/کموکین های مختلف یا دومین های پیام رسان آنها در ساختار سلول CAR T
(۲) گنجاندن گیرنده های سایتوکین کوتاه شده فاقد دومین های پیام رسان
داخل سلولی، این گیرنده ها انتقال سیگنال سایتوکین مهاری را مسدود کرده و بنابراین ماندگاری و عملکرد سلول های CAR T را افزایش می دهند.
(۳) ادغام گیرنده های سیتوکین معکوس (ICRs) برای تبدیل سیگنال های سرکوب کننده سیستم ایمنی به سیگنال های تقویت کننده ایمنی
(۴) بیان بیش از حد گیرنده های کموکین برای بهبود عبور و مرور سلول CAR T به محل تومور
بنابراین تولید سلول های CAR T مهندسی شده با پلت فرم کموکین/سایتوکین القایی نه تنها می تواند اثربخشی را افزایش دهد، بلکه ایمنی درمان با سلول های CAR T را نیز تضمین می کند. با توجه به این واقعیت که مشخصات بیان ژن سایتوکین/کموکین می تواند بین افراد مختلف و یا حتی در مراحل مختلف تومور در یک فرد متفاوت باشد، تجزیه و تحلیل بیان ژن سایتوکین/کموکین در TME قبل از درمان با CAR T می تواند به دانشمندان کمک کند تا درمان با سلول CAR T مبتنی بر مهندسی سایتوکین را شخصی سازی کنند.
اگرچه اصلاح ژنتیکی پیام رسان سایتوکین در سلول های CAR T نتایج بالینی امیدوارکننده ای را در سرطان های هماتولوژیک و غیر هماتولوژیک نشان داده است، اما به نظر می رسد ترکیبی از روش های مختلف اصلاح ژنتیک می تواند به بهبود این فرایند کمک کند.
